“医生，大肠癌会遗传吗？”每当得知自己患了大肠癌，患者和家属就会急切地问这个问题。

    的确，大约20%的大肠癌伴有家族聚集性。

    事实上，大肠癌的遗传性涉及多基因、多步骤作用，并且很多非遗传因素例如饮食、肥胖、生活习惯等在大肠癌的发生中也起到了重要作用。所以，要想准确地向大肠癌患者及家属预测其亲属是否也会遗传，并准确地找出致病基因，目前的医学进展还不能做到这一点。

　　但是，在大肠癌诸多遗传现象中，有一类遗传性目前研究的比较清楚，能准确地筛查出致病基因缺陷，并能够准确地预测患者后代或亲属患大肠癌的概率，能指导患者及家属征对性地开展预防。

    这就我是要向大家介绍的一类特殊大肠癌——林奇（lynch）综合征，也叫遗传性非息肉病性大肠癌（HNPCC）。　　

一、什么是林奇综合征？　　

    小故事：大约在100多年前，美国病理学家Aldred ScottWarthin发现他的女裁缝闷闷不乐。于是Aldred Scott Warthin问她为什么不开心，这位女裁缝说她家的许多成员都得了肠道或女性生殖器官的肿瘤，她自己迟早也会得癌症。果然，后来这位女裁缝得了子宫内膜癌并去世。Aldred Scott Warthin将该家系称为癌易感家族，这是对林奇综合征的最早发现。　　

    后来，学者们对这个疾病进行了大量临床和基础研究，发现林奇综合征是常染色体显性遗传性疾病，占全部大肠癌的5%-15%。林奇综合征不仅发生大肠的恶性肿瘤，也可发生子宫内膜癌、胃癌、卵巢癌、小肠癌、输尿管和肾盂癌、脑癌、胆管癌、皮肤癌等肠外恶性肿瘤。　　

    相对于散发性大肠癌，具有发病年龄早、同时或异时多原发大肠癌（即在大肠不同部位同时或先后发生癌变）发生率高、家族成员肠内外恶性肿瘤发生率高等临床特征。遗传因素在林奇综合征发生中具有决定性因素，及时诊断林奇综合征并进行家系调查，对降低患者及其家族中大肠癌、子宫内膜癌等林奇综合征相关肿瘤的发生率、死亡率意义重大。　　

二、如何诊断林奇综合征？　　

    如果您得了大肠癌，怎么知道您是否也是林奇综合征呢？关于林奇综合征的诊断，学者们也进行了大量探索，先后提出多个诊断标准。　　

    上世纪九十年代，国际上先后提出阿姆斯特丹标准-Ⅰ及阿姆斯特丹标准-Ⅱ，但经过后来的临床实践发现，这两个标准均过于严格：强调必须连续两代至少三人患有大肠癌或者林奇综合征相关肿瘤，这样的标准漏诊率高，使一些本属于林奇综合征但尚未出现两代三人以上患有相关肿瘤的家系成为漏网之鱼，以至于这些患者亲属存在患癌症的潜在风险但未能及时发现。后来又提出相对宽松的日本标准、Bethesda标准，但这些标准又过于宽松，误诊率高，将一些散发型大肠癌也纳入其中，被扣上“林奇综合征”的大帽子，使其亲属陷于“会得癌症”的不必要担心之中。　　

    上述标准之所以漏诊率或误诊率高，是因为这些标准都建立在家族史、既往病史基础之上，本身就存在被动性和一定的漏诊率、误诊率。根据中国国情，计划生育政策的实施，使得大部分家庭属三口之家，通过家族史分析林奇综合征将使得漏诊率更加增多。

　　随着对林奇综合征的研究逐步深入，学者们认识到林奇综合征主要有四种基因缺陷造成的，这四种基因分别是MLH1、 MSH2、MSH6、 PMS2　这四种基因医学上称为错配修复基因（MMR），那么错配修复基因是什么回事呢？　　

    原来人体的细胞处于不停地分裂、增生、分化过程中，细胞中的遗传物质DNA也不断复制并传给子细胞。但是上帝总喜欢和人类开个玩笑，在DNA复制的过程也会出错，使子细胞获得错误的遗传信息。自然界的万事万物永远都是相生相克的，当DNA复制出错时，错配修复基因就会站出来，表达出错配修复蛋白对错误复制的DNA进行“纠错”。因此，MLH1、MSH2、MSH6、 PMS2这四个错配修复基因是人体内DNA复制过程中的纠错“警察”。　　

    但是上帝还是要和人类开玩笑，这四个基因也会出现遗传缺陷，导致错配修复蛋白不能表达或表达减少，DNA复制过程中的纠错“警察”会严重缺员，DNA复制过程中出现的错误会不断传给子代细胞并不断积累，最终启动子代细胞的癌变过程，人体就会患大肠癌、子宫内膜癌等林奇综合征相关性肿瘤。　　

    由于人们已认识到lynch（林奇）综合征本质在于MLH1、 MSH2、MSH6、 PMS2四个基因的遗传缺陷，基因诊断已成为林奇综合征的“金标准”。国际上由多家癌症中心组成的两大癌症诊断治疗权威机构NCCN（National Comprehensive Cancer Network, 美国国家癌症综合网络）、ESMO（The European Society for MedicalOncology，欧洲临床肿瘤学会）制定出林奇综合征基因的诊断指南。该指南强调所有70岁以下新诊断的大肠癌患者都要纳入林奇综合征基因筛查，并经过免疫组化、微卫星不稳定（MSI）初筛，再进行甲基化检测，仍不能排除基因缺陷的，就进入MLH1、MSH2、MSH6、 PMS2基因筛查。如果您检查出基因缺陷，就要开展家系筛查，即您的所有亲属都要针对相应的基因缺陷开展检查。　　

三、林奇基因缺陷预测癌有啥意义？　　

    如果您检查出MLH1、 MSH2、MSH6、 PMS2四基因中某基因缺陷，您可能想知道以后有多大可能患癌症？患什么癌症？以下列表是NCCN发布的关于四基因缺陷患林奇综合征相关性肿瘤的可能性。　　

    从上表可以看出，MLH1/MSH2基因缺陷患癌可能最大，有40%-80%可能患结肠癌，25%-60%可能患子宫内膜癌，此外也有一定可能患胃癌、卵巢癌、胆道系统癌。而这四种基因缺陷所发生的癌以结肠癌、子宫内膜癌最为常见。注：该表摘自2013版NCCN结直肠癌筛查指南。　　

四、检查出林奇基因缺陷该怎么办？　　

    如果您或您的家人（即家系筛查）检查出了错配修复基因缺陷，也知道自己有很大可能性患癌，岂不陷入担心得癌的恐惧之中？其实大可不必。虽然上帝喜欢和人类开玩笑，制造出基因缺陷，但所谓人定胜天，人类在与大肠癌的斗争中也逐渐认识到林奇综合征的本质，也掌握了这类疾病的预防和治疗措施。　　

常做肠镜　　

    对于携带上述基因缺陷的林奇综合征，NCCN建议在20-25岁开始肠镜检查，或者如果其家人在20-25岁前患林奇综合征相关肿瘤，则应在最早诊断此疾病年龄的前2-5年开始检查肠镜，而且每1-2年进行一次检查。这里为什么要强调1-2年检查一次肠镜呢？因为学者们发现一般散发型大肠癌由腺瘤到癌变的过程一般需要8-10年，但林奇综合征相关基因变异者这一过程仅2-3年。1-2年的时间间隔可以保证在腺瘤癌变前给予及时处理，即在肠镜下切除腺瘤，避免大肠癌的发生。　　

妇科排查　　

    同时对于确诊的林奇综合征妇女，基于个人意愿，在没有生育要求的情况下可严格按照NCCN指南的推荐，考虑预防性子宫切除和双侧卵巢输卵管切除。如果患者不愿预防性手术，则建议25-35岁开始每年进行子宫内膜活检、阴道超声检查以及Ca-125筛查。　　

其他系统排查　　

    同时NCCN建议从30-35岁开始每3-5年检查一次胃十二指肠内镜以排除胃癌，从25-30岁开始每年进行尿液检查以排除泌尿系统肿瘤，从25-30岁开始每年进行神经系统体格检查以排除中枢神经系统肿瘤。如果您没有检查出上述基因缺陷，就按一般人群体检即可。　　

    因此，即使您检查出错配修复基因缺陷，也不必要陷入恐慌之中，只要做到针对性的定期、全面的检查，采取必要的预防措施，避免林奇综合征的发生是完全可以的。　　

    基因筛查的意义正在于给林奇综合征的家人建立“预警”，提示有较高可能患有林奇综合征相关肿瘤，做好疾病的早预防、早诊断、早治疗，通过一个简单的检测就能让整个家族远离绝症。好莱坞知名女星安吉丽娜·朱莉（Angelina Jolie）检查出乳腺癌基因缺陷时，为了预防乳腺癌的发生，她选择了预防性切除双侧乳腺切除，这一勇敢行为也得到了美国民众的认可。人类对疾病的恐惧来自无知，随着分子生物学的进展，更多疾病的基因面纱将被揭开，基因检测将逐步褪出神秘的色彩，和X光、内镜一样成为伸手可及的检测手段，走进每个人的生活。

来源：“孙锋医生”微信公众号

作者：孙锋